滤泡性淋巴瘤（FL）是成熟B淋巴细胞恶性增殖形成的淋巴瘤类型，是最常见的惰性淋巴瘤类型，在我国占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的4%-8%^[2]。FL根据中心母细胞数量分为3个组织学级别：FL1、FL2和FL3（并进一步分为3a和3b），其中FL1、FL2为惰性类型，FL3b按弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）进行治疗，而FL3a的具体治疗方案仍存争议^[3]。绝大部分FL1-3a级依然属于不可治愈的淋巴瘤，患者会在较长的病程中反复复发，常需进行多线治疗；而随着治疗线数的增加，患者的无进展生存期（PFS）逐渐缩短，疾病的治疗难度也进一步增加^[2]。

本研究为Axi-Cel在ZUMA-5临床试验中治疗复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（R/R iNHL）的三年随访结果分析，为Axi-Cel的临床广泛应用进一步增添真实可靠的数据。

阿基仑赛注射液（美国产品通用名：Axicabtagene Ciloleucel，简称Axi-Cel）是经基因修饰的靶向人CD19的CAR-T细胞治疗产品^[5]，基于ZUMA-5的结果，美国FDA于2021年3月批准用于既往接受过至少二线治疗的复发或难治性FL（R/R FL）成人患者^[6]，欧盟于2022年6月批准用于既往接受过至少三线治疗的R/R FL患者^[7]。ZUMA-5是一项针对R/R惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）（包括FL和边缘区淋巴瘤[MZL]）的开放、单臂、多中心II期临床试验。在ZUMA-5的两年分析研究中，FL患者的总缓解率（overall response rates，ORR）为94%、完全缓解率（complete response rate，CRR）为79%，MZL患者的ORR为83%、CRR为63%^[8]。

本研究报告了ZUAM-5临床试验中R/R iNHL患者三年随访的临床结果与药理学数据。

方法

研究纳入了接受 ≥ 2线治疗（包括抗CD20单抗和烷化剂）后出现R/R FL或MZL的患者，在入组后，患者接受了白细胞单采，随后进行了预处理化疗和单细胞输注（2×106 CAR T细胞/kg）。

该研究的主要研究终点为ORR。对所有入组患者进行终点事件评估。对淋巴瘤特异性生存进行探索性分析，其中与淋巴瘤 (包括疾病进展[PD])、Axi-Cel或清淋化疗相关的死亡被认为是关注的事件。

通过logistic回归评估关键生物标志物与复发之间的相关性。

采用随机森林分析进行单变量和多变量分析，对符合主要疗效分析的FL的药理学协变量与疗效结果的关联性进行排序。

共纳入159例患者（FL患者127例、MZL患者31例），其中152例患者接受Axi-Cel治疗（其中FL患者124例、MZL患者28例）。截止至2022年3月31日，所有患者中位随访时间为40.5（8.3-57.4）个月，FL患者与MZL患者的中位随访时间分别为41.7（32.7-57.4）个月与31.8（8.3-52.3）个月。

所有iNHL患者的ORR为95%（95% CI，84-94）、CRR为75%，其中FL患者的ORR为94%（CRR为79%），MZL患者的ORR为77%（CRR为65%），和去年已发表的两年随访结果大致相似。所有患者的中位缓解持续时间（DOR）为38.6个月（FL患者中位DOR为38.6个月；MZL患者未达到中位DOR）。完全缓解的患者未达到中位DOR，部分缓解的患者的中位DOR为4.9个月。所有患者的中位PFS为40.2个月（FL患者的中位PFS为40.2个月；MZL患者的中位PFS未达到）。接受初始化学免疫治疗后进展＜2年（POD24）的FL患者（n=63）的中位PFS为40.2个月，无POD24的FL患者（n=40）的中位PFS未达到。

无论其他高风险特征如何（包括既往≥3线治疗和双重难治性疾病），所有iNHL患者估计的36个月PFS率基本一致。至下一次治疗时间（TTNT）和总生存期（OS）未达到中位值；所有患者36个月的OS率为74.7 % (66.7%-81.0%)。淋巴瘤特异性PFS和淋巴瘤特异性总生存期（OS）未达到中位值；所有患者36个月时的mPFS和mOS分别为65.3 %（56.4%-72.8%）和88% (81.4%-92.4%)（图）。

图 淋巴瘤特异性PFS和淋巴瘤特异性总生存期

自2年分析以来，患者发生的不良事件主要在最近入组的MZL患者中（表）。在初步数据分析的截止日期（2020年3月12日）之后，没有出现新的 ≥ 3级的低丙球蛋白血症。研究期间未发生与Axi-Cel相关的继发性恶性肿瘤、肿瘤溶解综合征或复制性逆转录病毒的病例。有10名患者因进展（n=1）、新发恶性肿瘤（n=3；1例恶性肛肠和2例急性髓系白血病，都与Axi-Cel无关）、其他与Axi-Cel无关的原因（n=6；肺部感染、大肠杆菌败血症、移植物抗宿主病、败血症、COVID肺炎和未知）而死亡。

表 2年分析以来发生的不良反应事件

AE，不良事件；CRS，细胞因子综合征；NE，神经系统事件。

在接受治疗的患者中，持续应答36个月的患者的CAR-T细胞峰值水平（53.9个/µL)高于复发（29.6个/µL）或无应答者（22.2个/µL）。在FL患者中，循环CAR-T细胞峰值水平与基线肿瘤负荷一致，同时伴随着与复发相关的输注前炎症标志物和调节性T细胞（Treg）相关趋化因子的升高。在FL患者的多变量分析中，进一步确定了与疗效和毒性相关的关键协变量：FL国际预后指数（FLIPI）评分以及CCL17、CCL22、TNF-α和IL-16基线水平升高与FL患者PFS呈负相关；血液中的CAR-T细胞峰值水平、输注的初始T细胞和中央记忆T细胞与FL患者持续缓解和PFS呈正相关。

结论

ZUMA-5试验三年随访后，Axi-Cel在R/R iNHL患者中展现出持久的疗效。接受初始化学免疫治疗后POD24的FL患者从Axi-Cel治疗中获益，PFS与总体人群相似。在MZL患者中观察到生存结果随着随访时间的延长而改善，中位PFS未达到。需要更长的随访时间来确定是否会维持淋巴瘤特异性PFS平台期。

自2年随访研究以来，因淋巴瘤或试验治疗导致的晚期进展或死亡很少见，未出现新的安全事件。Treg相关生物标志物升高提示，肿瘤负荷与抑制性肿瘤微环境在FL患者复发中起关键作用。在治疗前后特征的多变量分析中，确定了FLIPI评分和关键的治疗前免疫反调节血清生物标志物与持续缓解呈负相关。

这些数据将进一步支持Axi-Cel治疗作为高效治疗方法应用于R/R iNHL患者。