ZUMA-7研究中二线接受Axi-cel或SOC治疗后的后续抗淋巴瘤治疗的结局-复星凯特官网

2024-03-15

ZUMA-7研究中二线接受Axi-cel或SOC治疗后的后续抗淋巴瘤治疗的结局

近30年来，大B细胞淋巴瘤（LBCL）的二线标准治疗（SOC）是大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDT-ASCT）^[1]。然而，不能接受HDT-ASCT患者的预后较差^[2]。

抗CD19 CAR-T细胞疗法Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel) 在复发/难治性（R/R）LBCL的二线及三线治疗中均展现出显著的临床获益^[1,3-8]。目前，Axicabtagene Ciloleucel (Axi-cel) 已获批的适应症包括：1. 治疗既往接受过≥2线系统性治疗的R/R LBCL成人患者；2. 治疗一线化学免疫治疗难治或一线化学免疫治疗后12个月内复发的LBCL成人患者^[6,9-11]。然而，对于因缓解不足或疾病进展而需要额外治疗的LBCL患者，二线治疗后的最佳治疗管理仍未明晰^[8,12]。本研究描述了ZUMA-7研究中二线治疗后R/R LBCL患者后续接受的抗淋巴瘤治疗结局。

Armin Ghobadi, et al. Outcomes of subsequent anti-lymphoma therapies after second-line axicabtagene ciloleucel or standard of care in ZUMA-7. Blood Adv. 2024 Feb 5:bloodadvances.2023011532.

对于二线接受SOC进展后再使用CAR-T细胞治疗，仍可带来获益。
对于接受CAR-T细胞治疗的患者而言，二线结局显著优于三线，早线使用更加获益。

研究方法

关于ZUMA-7研究的主要设计：该研究纳入年龄≥18岁、组织学确诊为LBCL、一线免疫化疗后进展的R/R LBCL患者，按1:1的比例随机分组接受Axi-cel 或 SOC治疗。主要终点是无事件生存期（EFS），关键次要终点为客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和安全性等。

关于二线治疗后的后续抗淋巴瘤治疗：SOC组的三线治疗分为细胞免疫治疗和其他治疗（未接受细胞免疫治疗或在四线及以上接受细胞免疫治疗）；Axi-cel组的三线治疗分为化疗、细胞免疫治疗或其他。Axi-cel组的三线细胞免疫治疗仅限于首次疾病评估时最初达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）但后来出现疾病进展的患者，在二线治疗进展后接受Axi-cel再治疗方案。需要明确的是，疾病未进展时，若在局部治疗或临时措施[包括清淋化疗、类固醇、放疗或仅利妥昔单抗（无其他化疗，包括含维泊妥珠单抗或利妥昔单抗的化疗）]之前进行细胞免疫治疗，则认定为三线治疗。若在化疗桥接治疗后接受CAR-T细胞治疗，则被认定为四线治疗^[13]。

图1 Axi-cel组 vs SOC组的三线治疗分类

研究结果

后续三线治疗概述

关于ZUMA-7研究，在2018年1月25日至2019年10月4日期间，共359例患者随机分组至Axi-cel组（180例）和SOC组（179例）进行二线治疗。

在SOC组中，168/179例患者接受≥1剂二线治疗，最终62例获得了研究方案中规定的HDT-ASCT治疗，106例未接受HDT-ASCT治疗；71%（127/179）的患者接受了后续三线治疗（图2A），其中68例患者接受三线细胞免疫治疗，59例患者接受其它三线治疗。

在Axi-cel组中，170例患者接受了Axi-cel二线治疗，47%（84/180）的患者接受了后续三线治疗（图2B）^[13]。随机分组至三线治疗的中位时间为4.4个月（0.2 - 22.3），60例患者接受三线化疗，8例患者接受三线Axi-cel细胞免疫治疗。

两组患者中，总计14例患者（SOC组8例，Axi-cel组6例）因疾病进展未接受三线治疗，其中13例为原发难治患者。最终，14例患者全部死亡，随机分组后的中位生存时间为2.1个月^[13]。

图2 Axi-cel组 vs SOC组后续治疗的患者分布

SOC组的三线治疗结局

开始三线治疗后，SOC组127例患者的PFS及OS的中位随访时间分别为16.6个月（范围：0 - 33.0）和20.0个月（范围：0.2 - 35.7）。68例三线接受细胞免疫治疗患者的中位PFS为6.3个月（95%CI：3.4 - 16.3），中位OS为16.3个月（95%CI：8.7 - NE）。59例三线接受其他治疗患者的中位PFS和中位OS分别为1.9个月（95%CI：1.1 - 2.7）和9.5个月（95%CI：6.6 - 15.4）（图3）。三线接受 vs 未接受细胞免疫治疗患者的12个月PFS率分别为41% vs 20%；12个月OS率分别为56% vs 41%（图3）。68例三线接受细胞免疫治疗患者的客观缓解率（ORR）为57%（95%CI：45 - 69），CR率为34%（95%CI：23 - 46）^[13]。

图3 三线治疗开始后，SOC组三线细胞免疫治疗的PFS和OS

Axi-cel组的三线治疗结局

Axi-cel组的84例患者开始三线治疗后的PFS及OS的中位随访时间分别为15.7个月（范围：0 - 27.4）和18.6个月（范围：0.4 - 32.3）。60例三线接受化疗患者的中位PFS为1.7个月（95%CI：1.4 - 2.0），中位OS为8.1个月（95%CI：5.8 - 11.5）（图4）；ORR为25%（95%CI：15 - 38），CR率为13%（95%CI：6 - 25）。34/60例接受三线化疗且对Axi-cel二线治疗有初始应答患者的中位PFS为1.7个月（95%CI：1.4 - 2.4），中位OS为8.1个月（95%CI：6.8 - 11.9），ORR为32%，CR率为18%。26/60例接受三线化疗治疗但对Axi-cel二线治疗无应答患者的中位PFS为1.6个月（95%CI：1.1 - 2.0），中位OS为6.9个月（95%CI：3.3 - NE），ORR为15%，CR率为8%。8例三线接受细胞免疫治疗患者的中位PFS为3.5个月（95%CI：1.1 - NE），中位OS未到达（95%CI：8.7 - NE）。16例三线接受其他治疗患者的中位PFS为3.5个月（95%CI：0.8 - 5.9），中位OS为8.6个月（95%CI：5.5 - NE）（图4）^[13]。

在60例三线接受化疗的患者中，50例未能进行SCT的患者的中位PFS为1.6个月（95%CI：1.2 -1.8），中位OS为7.2个月（95%CI：4.8 - 9.1），ORR为14%（95%CI：6 - 27），CR率为4%（95%CI：0.5 - 14）。10例后续进行了SCT治疗的患者中位PFS为11.5个月（95%CI：2.4 - NE），中位OS为17.5个月（95%CI：2.4 - NE），ORR为80%（95%CI：44 - 97），CR率为60%（95%CI：26 - 88）。开始三线化疗至SCT的中位时间为2.7个月^[13]。

接受三线细胞免疫治疗的8例患者，从首次Axi-cel回输到首次评估疾病进展的中位时间为3.0个月（范围：2.6 - 17.1）。三线Axi-cel治疗的ORR和CR率分别为75%和50%。6/8例患者在任意线接受后续SCT治疗（1例HDT-ASCT，5例Allo-SCT）。SCT后，5/6例患者保持CR，接受SCT的全部6例患者至数据截止时仍然存活（开始三线治疗后的中位随访时间为24.4个月）^[13]。

图4 三线治疗开始后，Axi-cel组三线细胞免疫治疗的PFS和OS

任意线接受细胞免疫治疗的结局

SOC组中，100例患者在任意线接受后续细胞免疫治疗，32例患者在≥4线接受细胞免疫治疗。接受任意线细胞免疫治疗患者的ORR为54%（95% CI：44 - 64），CR率为30%（95% CI：21 - 40）。与未接受细胞免疫治疗的患者相比，接受任意线细胞免疫治疗患者的生存结局更优，死亡风险更低（HR = 0.33；95%CI：0.16 - 0.68）^[13]。

Axi-cel组中，接受任意线细胞免疫治疗患者的ORR为77%（95% CI：46 -95），CR率为46%（95% CI：19 - 75）。与接受其他治疗的患者相比，接受任意线细胞免疫治疗患者的生存结局更优，死亡风险更低（HR = 0.22；95%CI：0.07 - 0.66）。与之相反，在Axi-cel组中，与接受其他治疗相比，接受任意线化疗患者的死亡风险更高（HR = 1.50；95%CI：0.58 - 3.89）。在化疗或其他治疗后，鲜有患者（19/76例，不包括6例三线Axi-cel再治疗后接受SCT的患者）符合SCT。然而，对于接受SCT的患者（不包括三线Axi-cel再治疗后接受SCT的患者），与接受其他治疗相比，接受后续任意线SCT治疗患者的生存结局更优（HR = 0.39；95%CI：0.17 - 0.88）^[13]。

研究结论

研究结果表明，更早线采用CAR-T细胞疗法可能有助于改善CAR-T治疗LBCL患者的临床结局，但仍需进一步研究。细胞免疫治疗可能是对二线Axi-cel治疗有初始应答后进展患者的可选方案。相比之下，后线化疗的结局较差；仅少数能进行SCT患者的结局有所改善。

尽管本研究所报告的患者数有限，尚未得出明确结论，但这些结果为R/R LBCL患者经过二线疗法失败后的后续治疗选择提供了初步证据，以指导后续的治疗选择，为二线治疗失败的R/R LBCL患者带来了更多的临床获益^[13]。

免责声明：本资料为专业医学资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考；任何处方请参考产品最新详细处方资料。本文件可能包含涉及医学情况、健康及治疗方法的信息。相关信息不得用作诊断或治疗，不能替代专业医学意见。

审批编号：NP-NHL-Axi-Cel-2024.3-15 valid until 2026.3

供稿与审核：临床开发与医学部

参考文献：

[1] Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540-1545.

[2] Van Den Neste E, Schmitz N, Mounier N, et al. Outcome of patients with relapsed diffuse large B-cell lymphoma who fail second-line salvage regimens in the International CORAL study. Bone Marrow Transplant. 2016;51(1):51-57.

[3] Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019;20(1):31-42.

[4] Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020;396(10254):839-852.

[5] Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in adult relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2019;380(1):45-56.

[6] Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2022;386(7):640-654.

[7] Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, et al. Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second- line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022;399(10343):2294-2308.

[8] Westin J, Sehn LH. CAR T cells as a second-line therapy for large B-cell lymphoma: a paradigm shift? Blood. 2022;139(18):2737-2746.

[9] YESCARTA^® (axicabtagene ciloleucel) [summary of product characteristics]. Amsterdam, The Netherlands: Kite Pharma EU B.V.; 2023.

[10] YESCARTA^® (axicabtagene ciloleucel) Prescribing information. Kite Pharma, Inc; 2023.

[11] Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531-2544.

[12] Byrne M, Oluwole OO, Savani B, Majhail NS, Hill BT, Locke FL. Understanding and managing large B cell lymphoma relapses after chimeric antigen receptor T cell therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(11):e344-e351.

[13] Armin Ghobadi, et al. Outcomes of subsequent anti-lymphoma therapies after second-line axicabtagene ciloleucel or standard of care in ZUMA-7. Blood Adv. 2024 Feb 5:bloodadvances.2023011532.

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